在关原合战胜负未决的时候，德川家康以“清君侧”和“保护秀赖”的名义，取得大多数丰臣家旧将的支持。家康正是依靠加藤清正、福岛正则和黑田长政等丰家旧将的奋战，才在关原的战场上取得了决定性的胜利。清正或许并没有意识到自己正在帮助家康夺取幼主秀赖的江山。他之所以会站在家康一边，既是出于对石田三成强烈的憎恶，也是因为他怀着“保护丰臣家”的执着信念。
关原合战取胜后，大权独揽的德川家康以自己的行动向世人昭示了这样一个现实--日本不再是丰臣家的，而是他家康的。在他的支持下，公卿九条兼孝成为新的关白，沉重打击了丰臣家的政治威信。庆长八年（1603）二月，德川家康就任征夷大将军，两年后，他把将军之位让于嗣子秀忠。至此，无论是在名义上还是在实际上，德川氏都已经取代丰臣氏，成了日本的统治核心。
德川的眼中钉
关原合战之后，家康将小西行长所领的肥后半国赏给了加藤清正，于是清正成了领有肥后一国五十二万石的大大名。加藤清正在江户的宅邸位于樱田门外，樱田屋敷的外门屋檐上装饰着贴金的老虎，北面的土墙上栽满了樫木，被称作“樫之木坂”，整座樱田屋敷充分体现了武家的威严。
清正是一员文武双全的名将，他的武艺师自兵法家冢原小传次，学问方面则可以算是大儒藤原惺窝的弟子。但是令人惊奇的是，青年时代的清正是一个不折不扣的文盲，他是在江户开始自己的求学历程的。成为大大名后的加藤清正，把自己的“胸无点墨”视为耻辱，为此他延请江户初期的名儒藤原惺窝为自己讲解《论语》，和清正一起听讲的还有浅野长晟。除了惺窝之外，清正还曾求学于清原贤秀、江村专斋。江村专斋对加藤清正曾有如此评价：“政事有余暇，则游嬉于翰墨场，以从学禅林志骨......而殚思于韬略、研精于《语》、《孟》。”清正除了自己求学不倦以外，还鼓励家臣们钻研儒学。他的《掟书》中训诫家臣们“应注重学文，读兵书，励忠孝之心，须停止阅读诗歌连句”。
关原合战后，清正得以更好的施展自己的民政才能。他除了完成自庆长四年（1599）就开始建筑的熊本城，又在自己的新领地内大兴水利，此外，他还积极参与了江户城和名古屋城的修建。
加藤清正在政治上是比较务实的，他将女儿尼姬嫁给了家康的第十子--纪州赖宣，他的另一个女儿小矢姬也成了德川家重臣的夫人。在家康的安排下，清正的嗣子忠广与家康的外孙蒲生秀行（其母乃家康三女振姬）之女订立了婚约。毫无疑问，加藤清正是想通过与德川家的政治联姻来保证本家的地位，然而他的努力并未受到预期的效果。加藤清正和福岛正则对秀吉旧恩的念念不忘令家康疑惧，久而久之，清正和正则成了家康的眼中钉（原文为“狮子身中之虫”为害群之马的意思），日本历史上著名的“二条之会”就突出反映了这一矛盾。
西陲的孤忠
尽管家康夺取了丰臣家的天下，但是雄伟的大坂城和他的主人丰臣秀赖依旧是他最大的威胁。这倒不是因为大坂城有多坚固，也不是因为秀赖母子具有过人的韬略。真正让家康感到威胁的是加藤清正、福岛正则等丰家旧臣和岛津氏、前田氏等实力雄厚的外样大名。如果这些强藩在秀赖的旗帜下团结起来的话，必将动摇刚刚建立的德川幕府。有鉴于此，家康不得不随时留意在大坂城中深居简出的丰臣秀赖的行动。这位太阁秀吉的遗子究竟是什么样的人呢，他究竟是天才还是庸才呢？这些问题使家康对秀赖产生了浓厚的兴趣，而且他也找到了一个合理的会面理由，那就是秀赖和千姬的婚事。
按照秀吉生前和家康的约定，秀赖娶家康的孙女、即将军秀忠之女千姬为正室。千姬嫁往大坂之后，家康多次邀请秀赖前来江户面晤。淀君作为生于战国乱世的女性，对秀赖此行的安全不能不感到忧虑，因此她一次次的以秀赖年龄尚小为由，拒绝了家康的邀请。淀君拒绝的另一个原因是，家康要求秀赖对自己执臣下之礼。淀君对此耿耿于怀，把这看作是德川家康对丰臣家的侮辱，因为她依然一向情愿的认为丰臣家是天下第一家族。家康让秀赖执臣下之礼的目的是为了观察已为成人的秀赖的才器（其实无论在实力、辈分、官位还是实际地位上，秀赖理所当然的位居家康之下）。于是会面一事就这样一直拖延着，直到庆长十六年（1611）三月，家康动身来到京都，再次向秀赖提出会晤的要求。这时秀赖已经成人，淀君无法再以秀赖年幼的借口来搪塞家康。淀君不得已，只好答应让秀赖前往京都与家康会面。
淀君担忧秀赖会在京都被家康谋害，为了确保万无一失，她命令加藤清正必须拼死保护秀赖的安全。在殿君看来，秀赖一出城，就等于陷入了德川一方包围中。淀君考虑再三之后，决定将秀赖的安全拜托给加藤清正和福岛正则和浅野长晟三位老臣。加藤清正的夫人水野氏乃家康养女，浅野幸长和德川家又有姻亲关系，淀君对于这样的状况并非不了解，但是除了这三位尚念旧日恩义的老将之外，她还能指望谁呢？经过一番商议，大坂方决定由加藤清正和浅野长晟护送秀赖前往京都，福岛正则率领一万精兵留守大坂以备不测。事实上，清正在建筑熊本城的时候就已经有所准备了，根据《有方录》的记载，清正在熊本城的天守阁上辟出“昭君之间”，这是他专门为丰臣秀赖准备的避难所，为了丰家清正不惜与幕府一战。庆长十六年三月二十七日，丰臣秀赖走出了大坂城，这是他一生中头一次也是最后一次离开大坂。秀赖一行乘船沿着淀川向京都进发，淀川两岸加藤清正和浅野长晟亲自率领弓队和铁炮队担任护卫。家康派遣自己的第八子义直和第九子赖宣在淀迎接秀赖一行。丰臣秀赖在织田有乐斋、加藤清正和浅野长晟等二十余人的陪同之下径直进入了二条城。家康设下盛宴款待清正和长晟，并指派亲信平岩主计头亲吉全权负责招待事宜，但是清正不为所动，自始至终都没有离开秀赖身边半步。据说，在这次会见中，清正已经做好了万不得已时刺杀家康的准备，万一刺杀不成，秀赖、清正和长晟遇害，留守大坂的福岛正则就会按照事先的约定杀死淀君，然后纵火焚城、切腹自尽，好在这样的事情终于没有发生。然而，加藤清正和福岛正则的行动最终使他们付出了沉重的代价。
关原会战时，家康在进攻上杉的行军途中接到三成起兵的消息，询问伴随的大名的去就，第一个表示支持家康的就是正则。讨伐三成的力量上又加了一个砝码。福岛正则仗着自己对德川氏有功，才会在二条御所会晤的时候做出那样的举动。直到元和五年（1619），正则被改易的时候，他还说：“要是家康还活着，一定不会这么待我。”这是正则被改易之后所说的话，然而却只是他幼稚的想法。德川幕府抑制外样大名的政策是贯穿于整个江户时代的，这种政策是以幕府的最高利益为前提，和德川家三百年的基业相比，任何感情因素都是微不足道的。
“丰臣家得享安泰，我清正终于报答了太阁殿下的恩义啦！”这是清正在二条会晤结束后所说的话，反映了那时他内心的喜悦。然而，谁能想到，清正的生命已经到了尽头，清正在返回肥后的途中病倒，从此以后再未能从病床上起来。二条会晤三个月后，庆长十六年（1611）六月二十四日，一代名将加藤清正的心脏停止了跳动，享年五十岁。
死因迷团
有关清正的死因，几百年来一直是人们争论的焦点。有不少人认为是德川家康谋害了加藤清正，但这仅仅是人们的猜测，或许清正的死因将永远成为一个不解之迷了。
因为加藤清正对丰臣家的忠诚，江户时代的史学家赖山阳以“西陲仅存臣武光”的诗句将他比作南朝名将菊池武光。加藤清正和菊池武光，这两员相隔二百余年的武将的确存在着某种类似的地方，但是清正对丰臣家的忠诚也绝非百分之百的，毕竟维护自家的利益才是他的根本目标。