《梅花三弄》的历史典故是东晋大将桓伊为狂士王徽之演奏梅花《三调》之事。《晋书·列传五十一》和《世说新语·任诞第二十三》里都曾记载了这段典故。
王徽之应召赴东晋的都城建康，所乘的船停泊在青溪码头。恰巧桓伊在岸上过，王徽之并不相识他。这时船上一位客人道，“这是桓野王（桓伊字野王）。”王徽之便命人对桓伊说：“闻君善吹笛，试为我一奏。”桓伊此时已是高官贵胄，但他也久闻王徽之的大名，便下车上船。桓伊坐在胡床上，出笛吹三弄梅花之调，高妙绝伦。吹奏完毕，桓伊立即上车走了。宾主双方没有交谈一句话。晋人之旷达不拘礼节、磊落不着形迹，由此事可见一斑。
根据《晋书》的介绍，桓伊是武将，被封为右军将军，都督豫州诸军事。也许是音乐陶冶了他的心性，桓伊为人谦虚朴素，个性不张扬，曾立大功而从未招忌。正是由于这样的性格，他才能静的下心来精研音乐。《晋书》称赞了他这方面的突出才能，“善音乐，尽一时之妙，为江左第一。有邕柯亭笛，常自吹之。”
东晋太元八年（公元383年）后秦苻坚率大军进攻东晋，时任中郎将的桓伊与冠军将军谢玄、辅国将军谢琰***破苻坚于淝水（即历史上著名的“淝水之战“）。而丞相谢安也因立下存晋之功而进官至太保。后来晋孝武帝之弟司马道子与谢安发生权争，屡进谗言，对谢安极尽诽谤。晋孝武帝对谢安有了猜疑之心，渐渐开始冷落谢安。桓伊为此很是不平。在一次宴会上，桓伊为晋孝武帝演奏一曲悲歌《怨诗》，诗中唱道：“为君既不易，为臣良独难。忠信事不显，乃有见疑患。周旦佐文武，《金縢》功不刊。推心辅王政，二叔反流言。”其“声节慷慨，俯仰可观”。这使晋孝武帝甚有愧色，谢安也为之动容。
“梅花三弄”典故里的另一位主角王徽之，是大书法家王羲之的儿子，曾任黄门侍郎。王徽之行为怪诞，故作超脱，有才而放荡不羁，做官而不管事。
王徽之曾任车骑将军桓冲手下的骑兵参军一职。一次桓冲问他：“你在哪个官署办公？”他回答说：“不知是什么官署，只是时常见到牵马进来，好像是马曹。”桓冲又问：“官府里有多少马？”他回答说：“不问马，怎么知道马的数目？”桓冲又问：“近来马死了多少？”他回答说：“未知生，焉知死？”
王徽之的答复幽默诙谐，但都有来处。西汉时丞相府曾设马曹，但东晋时军中并无马曹一职，王徽之为显示自己率性超脱，不理俗务，故意说成马曹。后来，宋代陆游曾有“文辞博士书驴券，职事参军判马曹”的诗句，说的就是王徽之这一段典故。上述对话中“不问马”，来自《论语·乡党》，原是说孔子的马厩失火，孔子“不问马”，只问伤了人没有。“不知生，焉知死？”一句，则来自《论语·先进》，原文为“季路问事鬼神，子曰：‘未能事人，焉能事鬼。’敢问死。曰：‘未知生，焉知死。’”王徽之答非所问，令人捧腹，但句句有来历。其应变之妙，学问之深，令人佩服。
桓伊既敦和又风雅，而王徽之狂狷且博闻，二人相会虽不交一语，却是难得的机缘。正是由于桓伊和王徽之的不期相遇，才导致了千古佳作《梅花三弄》的诞生。