光绪三十二年〔1906年）九月十二日，蹇先艾出生于县署，辛亥革命时随父母返回遵义。蹇先艾敏捷好学，童年喜爱观赏鸟语花香的故乡景色，亦好听家中老仆人讲《三国演义》故事。稍长，入私塾，且于其父指导下读古文，联句作诗，十来岁能作古体诗。以后发表旧体诗，多用笔名萧然。民国8年(1919年）冬，蹇先艾至北京读书，先后就读北京师范学校附属小学、北京师范大学附中。
民国20年毕业于北平大学法学院经济系，获法学学士学位。时值五四运动之后，《新青年》、《每周评论》等新文化刊物相继发行。蹇先艾于孤寂生活之中，以读书写作为乐，逐渐走上文学创作道路。民国11年，于师大附中与朱大南、李健吾创办“曦社”文学团体，办《爝火》文学刊物。次年，发表新诗《二闸舟中》和小说处女作《人力车夫》。
民国15年加入文学研究会，常与朱自清、王统照、徐志摩、沈从文等名家交往。此后，在《晨报副刊》、《小说月报》和《文学》等多家报刊上发表作品。任北平松坡图书馆编纂主任时，兼授弘文学院《文学概念》和女子中学《国文》课。赛先艾自感所写作品题材狭窄，描写琐碎，于是利用学术交流机会至山东农村考察民情。民国25年，于鲁迅发起的《中国文学工作者宣言》上签字。由于连续发表反映贵州民间疾苦的小说《水葬》、《到家》等，被鲁迅誉为乡土文学家。蹇先艾还翻译出版《美国短篇小说集》。抗日战争爆发后，蹇先艾由北平携眷返黔。
1953年蹇先艾加入中国民主同盟,1983年加入中国***产党，历任贵州省文化局局长、民盟中央委员、民盟贵州省委副主任委员、中国文联委员、贵州省文联主席、政协贵州省副主席、中国作家协会顾问和贵州省地方志编纂委员会副主任等职。1983年、1986年曾率中国作家代表团访问加拿大和印度。写作之余，常对青年作者的作品进行评阅，为之作序，鼓励上进；对贵州地方志的编纂工作亦予热情关注。蹇先艾的短篇小说集有《朝雾》、《一位英雄》、《酒家》、《还乡集》、一《踌躇集》、《乡间的悲剧》、《盐的故事》、《幸福》、《倔强的女人》，散文集有《城下集》、《离散集》、《乡谈集》、《新芽集》、《苗岭集》，约350万字，新诗近70首。文风简朴，乡土气息浓郁，被称为中国五四运动以来于国内外享有盛誉的卓越的短篇小说家、散文家和诗人。1994年10月26日病逝贵阳，时年88岁