三毛于1943年3月26日（农历2月21日）生于重庆。幼年时期的三毛就表现对书本的爱好，五年级下学期第一次看《红楼梦》。初中时期几乎看遍了市面上的世界名著。初二那年休学，由父母亲悉心教导，在诗词古文、英文方面，打下坚实的基础。并先后跟随顾福生、韩湘宁、邵幼轩三位画家习画。三毛在她的散文《我的三位老师》中记录了这三位绘画老师。
1964年，得到文化大学创办人张其均先生的特许，到该校哲学系当旁听生，课业成绩优异。 1967年再次休学，只身远赴西班牙。在三年之间，前后就读西班牙马德里大学、德国哥德书院，在美国伊诺大学法学图书馆工作。对她的人生经验和语文进修上有很大助益。
1970年回国，受张其均先生之邀聘在文大德文系、哲学系任教。后因未婚夫猝逝，她在哀痛之余，再次离开，又到西班牙。与苦恋她6年的荷西重逢。
1973年，于西属撒哈拉沙漠的当地法院，与荷西公证结婚。在沙漠时期的生活，激发她潜藏的写作才华，并受当时《联合报》主编的鼓励，作品源源不断，并且开始结集出书。
第一部作品《撒哈拉的故事》在1976年5月出版。
1979年9月30日夫婿荷西因潜水意外事件丧生，回到台湾。
1981年，三毛决定结束流浪异国14年的生活，在国内定居。同年1月，《联合报》特别赞助她往中南美洲旅行半年，回来后写成《万水千山走遍》，并作环岛演讲。之后，三毛任教文化大学文艺组，教小说创作，散文习作两门课程，深受学生喜爱。
1984年，因健康关系，辞卸教职，而以写作、演讲为生活重心。
1989后4月首次回大陆家乡，发现自己的作品在大陆也拥有许多的读者。并专程拜访以漫画《三毛流浪记》驰名的张乐平先生，了却夙愿。
1990年从事剧本写作，完成第一部中文剧本，也是她最后一部作品《滚滚红尘》。
1991年1月4日清晨去世，年仅48岁。