开创比较文学研究
吴宓在中国开创了世界文学和比较文学的研究，把比较文学引入中国学术领域，曾发表了《新文化运动》和《中国之新旧事物》等多篇重要的比较文学论文，为比较文学学科的建立打下了牢固的基础。吴宓还是我国比较文学的先驱，他不仅是我国第一个系统学习比较文学的学者，而且是在高等学校开设比较文学课程和运用其理论与方法研究中国文学的第一人。早在1920年，吴宓先生就在《留美学生季报》上发表了《记新文化运动》和《中国新旧说》两篇文章，首次向国内知识界介绍了比较文学这个概念。吴宓通晓世界多种语言和在外国语言文学方面的精深造诣，奠定了他对世界文学对比研究的坚实基础。吴宓1921年回国后，在清华大学开设了“中西诗之比较研究”，使比较文学才开始进入中国高等学府的课堂。吴宓用比较文学的方法研究《红楼梦》，为我国“比较文学”学科之首创。吴宓还用这种方法向学生讲授西欧文学，为我国培养了第一代比较文学的研究人才。吴宓的学识，从他开设的课程门类之庞杂可窥见一斑：英语、翻译术、修辞原理、英文作文、希腊罗马文学、西方文学概论、英诗选读、英国散文选、英国小说、英国浪漫诗人、欧洲名著选读、英国文学史、西洋文学史、世界文学史、欧洲古代文学史、人文主义研究、中西比较文学、欧洲古代近代史、英国历史、希腊罗马史、世界古代及中世纪史、世界古代史、世界上古史、世界通史、文言文导读、中国小说、《红楼梦》研究、中国文学、古代文学史……，如此这般，丰富得惊人。他的学生评说吴宓，他是博雅通才，博通古今阅尽中外，在人文社科领域，你很难界定他是哪一门学科的专家，而你又不得不承认他在哪一门学科都可称得上专家。
参与创办清华国学研究院
1925年初，清华学校欲设立国学研究院，在校长曹云祥主持下，由国学研究院主任吴宓出面，先后聘请了王国维、梁启超、赵元任、陈寅恪、李济为教授，这就是后来名动天下、流传久远的“五星聚奎”。他们都是我国近代最杰出的学者，清华大学老校长梅贻琦曾说：“所谓大学者，非谓有大楼之谓也，有大师之谓也。”当年，清华国学研究院正是由于拥有他们，创办后，开创出一股研究国学的新风气，桃李门生、私淑弟子遍充几代中国国学界，成为中国近代教育史上的一个奇迹。研究院开创的优良传统，在清华园延续，成为清华英才辈出的一个重要原因。其声望就超过了早于它创立的同类学校，并且，清华国学院由此开始，建立了中国学术独立、思想自由的传统。冯友兰曾说：“雨僧（吴宓）一生，一大贡献是负责筹备建立清华国学研究院，并难得地把王、梁、陈、赵四个人都请到清华任导师，他本可以自任院长的，但只承认是‘执行秘书’。这种情况是很少有的，很难得的！” 另外当国学大师王国维自沉颐和园前，遗书中指定陈寅恪和吴宓处理自己遗留下来的书籍。由此可见王国维对吴宓先生的信任。
创办《学衡》杂志
在南京任教期间，与柳诒徵、刘伯明、梅光迪、胡先骕、汤用彤等创办《学衡》杂志，任总编辑。该刊11年间***出版79期。其宗旨主要是提倡国学，兼介欧美学术。因于白话文持异议，与当时的新文化运动形成对峙之势。这一时期他撰写了“中国的新与旧”“论新文化运动”等论文，采古典主义，抨击新体自由诗，主张维持中国文化遗产的应有价值，尝以中国的白璧德自任。吴宓认为“只有找出中华民族文化传统中普遍有效和亘古长存的东西，才能重建我们民族的自尊”。在“五四”运动之后，社会上提倡白话文、作新诗成为时尚，吴宓却在介绍西方文艺理论，宣传新人文主义的同时，大写文言文，作白话诗，声称要“昌明国粹”，弘扬优秀传统文化。在新文化运动如火如荼、人们对传统文化极尽声讨的时代，吴宓创办《学衡》，主张中西融合，既要吸收西方先进文化，又要保留传统优秀文化，正是他在学术上“求衡”的体现。他的主张使自己处于新文化运动的风口浪尖之上。但吴宓不惧不让仍坚持“儒道思想为国之本”，因此也被鲁迅戏称为“现代中国的孔夫子”。就像他曾总结自己一生时说道：“吴宓，一介平民，一介书生，常人也；做学问，教书，写诗，均不过中等平平。然宓一生效忠民族传统文化，虽九死而不悔；一生追求人格上的独立、自由，追求学术上的独立自由，从不人云亦云。”他并不是要为自己立一家之言，而是试图将民族文化放在世界文化的视域内，去寻求一种普遍的、做真学问的道路。今天看来，这种当年被冠以“文化保守主义”的主张，已经分明表现出了它的前瞻性及现实价值。然而，长期以来形成的非此即彼的二元对立的思维模式往往会形成这样的观念，似乎肯定了吴宓就意味着否定新文化派。也正是这一点，为他的人生打上了悲剧的底色。而之后在文革中，按照“反鲁迅就是反党”的政治逻辑，吴宓因为恶毒攻击无产阶级伟大的文化旗手鲁迅自然就成了“货真价实的资产阶级学术权威”，受到残酷批斗和监禁劳改，但他依然不思“悔改”，蹲身牛棚，犹大写“我罪实质，是认为中国文化极有价值，应当保存并发扬光大”一类文字。 于是，又被扣上一顶“现行反革命”的帽子。在批斗中，致左腿骨折，后来又双目失明。
“红学”研究
吴宓还是一位很有建树的红学大师。早年潜心研究《红楼梦》，留美期间，即在《民心周报》发表了《（红楼梦）新谈》，这是“五四”新文化运动以后最早评论《红楼梦》的论文。1944年曾赴四川乐山的武汉大学、贵州遵义的浙江大学作《红楼梦》学术报告，轰动一时。次年，成都的《流星》《成都周刊》等刊物相继发表了他的《（红楼梦）之文学价值》、《（红楼梦）之人物典型》、《（红楼梦）之教训》、《贾宝玉之性格》、《王熙凤之性格》及《论紫鹃》等多篇红学论文。1947年回陕省亲时，应邀在西北大学客席讲授红学。1963年，曾帮助重庆市川剧二团编导川剧《晴雯传》。他对《红楼梦》研究，造诣精深，享誉中外，是最早将《红楼梦》推介到国外的权威学者之一。在国内红学界，他与胡适、蔡元培、俞平伯、景梅九、周汝昌等红学专家齐名。在红学研究方面，吴宓先生著述颇丰，曾用中、英文发表过《红楼梦新谈》、《石头记评赞》、《红楼梦之文学价值》、《红楼梦与世界文学》、《红楼梦之人物典型》等极有见地的文学论著，对推动我国和国际红学的发展研究起了巨大的作用。
教书育人
吴宓终生从教，是一位杰出的教育家。在近半个世纪的教学生涯中，曾经培养出大批学有所成的知名文学家、语言学家、哲学家以及外国文学的研究和翻译人才。当代著名学者钱钟书、曹禺、李健吾、赵瑞蕻、张骏祥、季羡林、李赋宁、田德望、张君川、王岷源、刘盼遂、高亨、赵萝蕤、谢国桢、徐中舒、姜亮夫、姚名达、王力、吕叔湘、向达、浦江清、贺麟、沈有鼎（以上为清华大学时期）及王佐良、周钰良、杨周翰、许国璋、赵瑞、王般、李鲸石、许渊冲、查良铮、何兆武、袁可嘉、金堤、杜运夑、李廷先（以上为西南联大时期）等人，都出自他的门下或受到他的教诲。