嘉永六年(1853)美国舰队来到江户湾浦贺港要求通商。幕府大惊，急忙恢复德川齐昭职务，命他讨论海防策略，东湖也到江户，为国家筹划大策。及至幕府害怕美舰的势力而同美国妥协，东湖又写下了“宝刀难染洋夷血”的诗句，慷慨激昂，义愤填义。
东湖主张“以敬神尚武为政教之根本，以至明尊王为攘夷之大义”，并发誓为实现这个主张而奋斗到底。
“我藩(指水户藩)是三家(德川氏三本家)之一，不能这样采取***同行动，但外样大名(指土佐藩)就应以谋反为第一了。”土佐藩主山内丰信某天招请东湖询问当今时务时东湖低声地说。
“诚之进(东湖)又在说大话了。”丰信笑道。
东湖为推翻幕府竞如此大胆，真可谓尊王倒幕运动之先驱。
正当天下一片攘夷之声，幕府统治开始动摇的时候，安政年间(1854一1860)日本广泛发生地震。据统计，在这六年时间内发生13次地震。其中受灾严重的有1854年7月9日(安政1年6月15日)奈良至四日市的地震，1854年12月23日(阴历11月4日)、24日的东海、东山、南海各道的大地震大海海啸，以及1855年11月11日的江户大地震。江户的地震是以江户为中心波及附近诸国，因处于震中，受难者很多。
当时是晚上10点钟，江户城墙崩溃，各城门倒塌，东北方面损坏严重。本所、深川、铁炮洲、筑地、浅草一带震度最强，大芝、田町、高轮、品川次之，城西的番町、曲町、四谷较弱。根据《地震年代记》，安政地震***死亡132400人，负伤101000多人。江户城内50多处起火，一下子全城化为焦土，死亡7000多人，重伤2700余人。真是“太平之世乱糟糟，上下一致齐动荡。”
在这种空前大灾难来临的时候，受灾最重的当然是人民，烧毁的民房不算，光倒塌的房屋达14000所。不过幕府的所在地江户城及诸侯藩邸，受害也很大。小石川的水户藩邱，藩主一家所住的殿堂因建筑牢固只是走廊倒塌，但东湖等家臣所住的长屋因建筑粗糙几乎全部倒塌。
江户地震的前一天即1855年11月10日，安井息轩作东请客，藤田东湖、藤森弘庵、盐谷岩阴、吉野金陵等著名学者都来到安井家聚会。他们边对酌边叙谈，和往常一样谈笑风生。酒后下棋，东湖怎么也没有劲头，这一夜连输数局，真扫兴。集会到深夜才散，对东湖的朋友来说，从此以后便和东湖永别了。
11日即东湖死的那天晚上，他将客人送到门外后便回房休息，正要从腰间解下短刀的时候，突然感到剧烈的摇动，头晕转向。去年起东海道、南海道发生过大地震，死亡很多，所以东湖这次预先有了思想准备。
“地震！”东湖立即感觉到。在这紧要关头，东湖首先想到的是住在别室的老母的安全。东湖赶紧飞奔过去，不问情由地使劲抓住母亲，把她拖到屋外院子里。但母亲叫道：
“火盆中的火……”她又跑进屋里去了。地震时一定要熄灭火，这是铁的纪律，她和这个时代的武家女人一样也想起了这一道德和义务。
东湖大惊，跟在母亲后面回到屋里。只见母亲用铁壶中的水浇灭长火盆中的火，正要细心地益上研钵，就在那一瞬之间，一阵猛烈的动摇从地下掀起。
“危险！”东湖喊道，便使出浑身的力量格母亲扔出屋外，《见闻唱义录》记载了东湖临死的情景：
“此时门楣落了下来，东湖仍大力顶住，坐在地上支撑两手，将老母围在下面。他尽管肩上压着门楣，仍然用一只手将老母扔到院前。顷刻间又一阵强震，房屋哗啦一声倒塌，最后东湖压死，老母幸免。户田也压死。”
户田即户田忠敬，是水户藩的家老，与藤田东湖合称“水户两田”。水户藩一下子失去了“两田”，损失巨大，特别德川齐昭受到很大打击。东湖之死对朝廷也是一个打击。齐昭将“两田”死亡的报告送给鹰司关白，鹰司立即转呈天皇。据说天皇对东湖的孝心深感钦佩。鹰司关白安慰齐昭，送书说：
“可谓忠孝两全之士。想必万分遗憾，唯以此敕旨慰其亡灵!”
与东湖往来甚密的土佐藩主山内丰信(容堂)写了一首五言绝句《怀人之诗》，悼念其死。横井小捕、西乡隆盛、佐久间象山等大政治家也都写了哀悼诗。
东湖之死对当时有见识的人确实像“巨星坠落”那样受到冲击。从此以后，给全国各地的等王攘夷派志士以压倒影响的水户学逐渐丧失了它的领导权。
藤田东湖的遗体葬于水户的常盘原。明治二十二年(1889)天皇以特旨赠正四位。