贵州省建于明朝永乐十一年(1413年)，在全国是比较早的。“行省”的建置始于元代，当时全国的最高行政机关是中书省，因版图辽阔而于各地设立“行中书省”，代行中书省职权，于是才有省一级行政建置，称为“行省”，简称“省”。元代除大都(今北京)附近由中书省直接管辖，属“腹里”之外，分全国为十一行省，西南设有四川、云南和湖广三行省，今贵州之地分属以上三省，纳入了行省管辖范围。明代在元代的基础上增设两省，于北京和南京之外，建立了浙江、江西、福建、广东、广西、湖广、云南、贵州、四川、陕西、河南、山西、山东十三布政使司。明朝实行地方分权，在一个省区之内，设布政使司管理政务，设都指挥使司掌管军事，提刑按察司负责监察刑审，分别直属中央，故十三布政使司即十三省。
贵州建省之初，只有八府、四州、一宣慰司。八府即思州府、黎平府、新化府(后并入黎平府)、石阡府、思南府、铜仁府、乌罗府(后并入铜仁府)、镇远府；四州即镇远州(后并入镇远府)、安顺州、镇宁州、永宁州（今关铃）；一宣慰司即贵州宣慰使司。地域大抵相当于今贵州的1/3。后增设贵阳、安顺、平越(今福泉)、都匀四府。至明末贵州发展为十府、九州、十四县。清雍正年间实行“改土归流”，始将四川所属遵义府，湖广所属平溪(今玉屏)、清浪(今镇远清溪)、镇远、偏桥(今施秉)、铜鼓(今锦屏)、五开(今黎平附近)六卫及天柱县划归贵州，又将原属广西的荔波县及红水河以北之地(今贞丰、罗甸、册亨、望谟)拨属贵州，贵州的疆界从此确定。尽管我国行政区屡有变迁，但明代的十三布政使司有贵州，清代十八省有贵州，民国时期二十九省有贵州，现今的二十三省、五自治区、四直辖市、两个特别行政区中仍有贵州。六百年中贵州省的建置始终未变。
贵州省的建立与它在西南的战略地位有密切关系，它处在四川、湖南、广西、云南四省区之间，历来被称为“西南之奥区”，即西南交通、军事的冲要之地。贵州自元代开设驿道以来，湖广通往云南的驿道干线经过贵阳，川黔、黔桂驿道也在贵阳交会，因而成为“西南大通道”，不但西出东进、南来北往必经贵州，而且还是通往缅甸、印度及老挝、柬埔寨等国的交通要道。明朝之所以把贵州列为十三布政使司之一，目的就在于“开一线以通云南”，在巩固云南边防的同时，加强与四川、广西的联系。对贵州区位的重要性，明朝开国皇帝朱元璋就有清醒的认识。明初征讨盘踞云南的元朝小梁王，明朝大军自湖广经贵州镇远、偏桥、贵阳、普定(今安顺)、普安(今盘县)而入云南，偏师自四川叙永经毕节、乌撒(今威宁)堵住云南出口，逼小梁王在曲靖决战，一个多月后平定云南。云南既克，朱元璋最忧虑的，就是如果不能稳定贵州，“虽有云南，亦难守也”。于是沿驿道干线设立卫所，派重兵把守。明成祖继以军事为先导建立贵州布政使司。
建省后实行“军政分管，土流并治”。?明清两代，贵州“大通道”的作用日益显著，不仅在政治、军事上占有重要地位，而且随着大批移民进入云贵，日渐成为内地与西南边疆进行经济、文化交流的大动脉，成为南方的一条国际交通线。今天在贵州镇远祝圣桥上仍能看到古人题下的诗句——“劈开重驿路，缅人骑象过桥来”。公路开通以后，贵州在西南更显得重要，特别是在抗日战争时期，由湖南、广西进入西南大后方要过贵州，到昆明、重庆、成都要经贵阳，国际援助无论是从越南河内还是从滇缅公路到重庆都必经贵阳。解放后，贵州的交通更是飞速发展，成为西南重要的陆路交通枢纽和出海通道。