顺治十四年（1657）四月，郑成功因地方频得频失，终无了局，召诸参军集议中兴大计。吏官潘庚钟、工官冯澄世、参军陈永华都主张进军江南以号召天下。郑成功从其议，派人前往广西请桂王旨，令孙可望、李定国集滇、黔、粤、楚之师，出洞庭而会江南，以分其势。七月，郑成功率军北伐，八月入海门尧台州，九月，天台、太平、海门卫相率归附。但浙闽总督李率泰侦知郑军精锐北上，乘机分兵攻陷罗星塔和闽安镇。郑成功担心两岛有失，只得暂时回师。
十二月，永历帝晋封郑成功为潮王，其余侯伯印数十颗。郑成功设长史、审理、典宝、典杖、典膳等官，一切照王府行事。
五月，郑成功传令准备北征。重颁出军十条禁令，不准奸淫、掳掠妇女，不许擅毁民房，不准掳掠男子为伙兵（防奸细投毒），沿海归顺地方不准混抢，不许掳掠、宰杀耕牛，不许借坐给牌商船。违者本犯枭示，将领连罪不贷。十三日，分全军作三程：中提督崇明伯甘辉领兵二万五千，配船五十只，为首程；右提督建威伯马信领兵二万，配船六十只，为二程；后提督建安伯万礼领兵二万，配船六十只，为三程；郑成功亲自领兵四万，配船一百二十只，为后合，号称八十万，浩浩荡荡，向北进发。
六月，招降平阳、瑞安、进围温州，全浙震动。
七月初九日至羊山。初十日午，飓风骤起，巨浪排空，雷雨交加，天昏地暗。酉时风浪始息，船只翻沉五十余艘。将士死八千余人，其余伤损无数，郑成功的六中军船也被打破，他的第六妃嫔和四子郑睿、七子郑裕、八子郑温，并船上男女老幼二百三十一人俱没水中。郑成功只得回师舟山，休整船只部伍。
顺治十六年四月十九日，郑成功在羊山之难以后经过半年多的整补恢复，闻清朝于头年二月调遣三路大军进攻云贵桂王政权，乃再次大举北征。为了举手制胜，首先一举攻克定海关炮城，进入宁波港，尽焚清军船只。待清朝拨浙直之兵来援时，郑成功已抽兵下船，扬帆北上了。
五月初四日，师至舟山，再以军纪晓诸将：“此行我师一举一动，四方瞻仰，天下见闻，关系非细。各提督统镇十余年栉沐亲勤，功名事业亦在此一举。当从恢复起见，同心一德，***襄大事。进入京都之时，凡江中船只货物，准其插坐，但要和衷，不准争竞；其岸上地方百姓，严察秋毫无犯。”
十八日，师至崇明，清总兵梁化凤敛兵坚守。郑成功欲顺风入取瓜州，张煌言、冯澄世都主张先取崇明以为后援之地。郑成功认为崇明城小而坚，取之必迟延日月，若得瓜镇截其粮道，然后乘势取江南，则崇明不攻自破。遂于十九日移泊吴淤口。清苏松提督马逢知有反正之意，郑成功乃密书约其***围南京。
六月十三日，师抵焦山。十五日，缟素祭奠崇祯、隆武，恸哭誓师，三军皆泣下。水陆齐迸，先攻瓜州。
镇江至瓜州江面十里，清军以百万巨资，用大木以两岸向江心筑起长坝，横截江流。左右复立木栅，内布火炮火铳，再以围尺大索牵接木坝两端，拒扼海舟，名曰“滚江龙”。郑成功以左右武卫屠中，甘辉居左，翁天佑居右，直捣瓜州。材官张亮督善泅水者首先斩滚江龙，郑成功挥兵大进，遂克瓜州。擒操江巡抚朱衣佐至，郑成功说：“此腐儒也，杀之徒污吾剑！”放归。为了控扼上游，截断清军江、楚之援，郑成功特委张煌育率领一支水师进军芜湖。
十九日，郑成功进泊镇江南岸七里港，二十二日夜抵银山。当时南京洪承畴部下的罗将军领铁骑千人赴援已至，其兵铁甲如雪，大言道：“这些海贼不够吾杀！”于是自为第一队，江宁提督管效忠领兵为第二队，苏、常四府之兵依次随后而进。罗兵骄躁求战，直冲郑成功中军营。郑成功亲督左右武卫亲军当其锋，几进几退。铳炮齐发，声震天地。郑军奋勇死战，（历史：）无不以一当百，罗兵披靡。管效忠又督其余各队来冲。铳炮矢石，密如雨点。郑军猛冲其阵，清军大溃，遍野横尸。管效忠部率四千人，仅存一百四十人，叹道：“吾自满洲入中国，身经十有七战，未有此二阵死战者！”清军既败，镇江守将高谦、知府戴可进、太平府守将刘世贤相继献城降。扬州文武各遁，百姓以彩旗羊酒到镇江请师。句容、仪真、滁州也先后纳款。江南各地人民十多年来不见明朝衣冠，今日明朝大军重来，人心为之鼎沸。
二十八日，郑成功集诸将议取南京。潘庚钟、甘辉力主暂住瓜州，遣将分据淮扬诸郡，然后再图进取。郑成功不听，甘辉又请陆行。但大军远来，不习水土，士卒多病，时又酷热多雨，沟河难过，不得已由水路进发。
七月初七日，师至南京城外观音门。郑成功命黄安总督水师泊三汊河口，堵御清船，亲领大军由凤仪门登岸，扎营狮子山一带。
江宁提督管效忠自镇江败回南京，与江南总督郎廷佐、驻防昂邦章京喀喀木坚守不敢出战。前在瓜州被郑成功释放的朱衣佐，这时又单骑入城，建议管效忠卑词宽限，麻痹郑成功，然后破敌。效忠依计派人到郑成功大营请求道：“大师到此，即当开门延入，奈我朝有例，守城者过三十日，城失则罪不及妻孥。今各官眷口悉在北京，乞藩主宽三十日之限，即当开门迎降。”潘庚钟当即指出：“孙子有云：‘辞卑者，诈也；无约而请和者，谋也。’此乃缓兵之计，不可凭信，可速攻之！”甘辉也说应当立即攻取南京，别图进取。郑成功因江上获得两次大捷，已有骄心。且以所约苏松提督马逢知之兵未至，遂不听诸将劝告，竟许敌请。
张煌言至芜湖，相度形势，出溧阳，镇池州，拔和州，入宁国，往来于姑苏、常熟之间，传檄郡邑，大江南北，四府、三州、二十四县相率送款。他见郑成功围城不攻，也上书劝道：“顿兵坚城，师老易生他变。亟宜分遣诸师，尽取畿辅诸郡邑。”但郑成功接书，为时已晚了。